• 芯蕊康

    芯蕊康

  • 1

    1

  • 2

    2

联系邮箱:501672675@qq.com
联系QQ:501672675

CONTACT

联系我们

 

联系地址:北京市朝阳区三间房东路                  1号第38幢2层

版权所有 百家乐线上app    京ICP备16050070号    网站建设:中企动力  北二分

手机号码::18310408378

电话:010-56276209  010-81532070

新闻动态

NEWS

资讯详情

乳發酵活性胜肽Kefir peptides(芯蕊康)與其健康促進功能-於動脈粥狀硬化之角色

浏览量
【摘要】:
乳發酵活性胜肽Kefir?peptides(芯蕊康)與其健康促進功能-於動脈粥狀硬化之角色Milk-derivedbioactivepeptidesandtheirhealthpromotingeffects:apotentialroleinatherosclerosisSimoneMarcone,OrinaBelton,andDesmondJ.Fitzgerald??一、?摘要????乳胜肽主要

乳發酵活性胜肽Kefir peptides(芯蕊康)與其健康促進功能-於動脈粥狀硬化之角色

Milk-derived bioactive peptides and their health promoting effects:

a potential role in atherosclerosis

Simone Marcone, Orina Belton, and Desmond J. Fitzgerald

 

 

一、 摘要

    乳胜肽主要透過乳蛋白水解產生,除了營養價值外更重要的是保留的生物活性可應用於改善心血管疾病在內等多種疾病。在心血管疾病患者中,動脈粥狀硬化的產生大幅提高患者發生中風、心臟病等高致死性併發症風險。硬化過程中,脂質代謝異常與免疫功能失調會大幅增加氧化型脂蛋白累積與發炎細胞,進而導致管壁上脂質沉積與斑塊形成。活性乳胜肽可透過人體消化道中蛋白酶水解產生,或在工廠透過酵素分解微生物發酵製成。衍生胜肽可以透過複雜的胺基酸序列組成呈現高度歧異性,並具有多元的生物活性,如降低血脂、降血膽固醇、降血壓、免疫調節、抗慢性發炎、抗血栓等。本文希望透過歸納現有相關文獻統整活性乳胜肽應用在心血管疾病照護的作用機轉。在全球保健食品市場上,活性乳胜肽健康促進功效已逐漸廣為接受並陸續商品化,希望可以降低罹患各種慢性病之風險。

 

二、 前言

    半個世紀來,許多研究成果紛紛指出牛奶中蘊含相當多具有生物活性的成分,包含乳鐵蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、生長因子、賀爾蒙、經水解後產生之小分子胜肽。在商業與科學研究上,乳胜肽的製備透過酵素水解或微生物發酵產生,其來源主要為乳中各種酪蛋白(α-, β-, γ-, κ-酪蛋白)或乳清蛋白。隨著揭露的生物活性乳胜肽數量與日俱增,類素材開發與應用已成為市場關注焦點。乳胜肽經人體食用後可在消化道經過二次水解,進而破壞或增加其活性,因此乳胜肽之功效仍需以動物實驗或人體臨床驗證為主。舉例而言,酪蛋白經微生物發酵產生之KVLPVPQ胜肽經食用後會被人體再次水解產生KVLPVP,並大幅提升抑制血管收縮素轉化酶之活性,顯示乳胜肽的開發與研究是相當複雜的。

    目前科學家與商業公司已開發為數眾多的乳胜肽被,研究顯示乳胜肽之生物活性包含抗血栓、抗高血壓、抗發炎、抗氧化、抗菌、抗肥胖等,每一種乳胜肽均可具有2-3種以上的生物活性相當適用於具有成因之疾病管理,如心血管、消化、內分泌、免疫、與神經系統疾病。其中,目前已知多種乳胜肽的生物活性均與血壓、膽固醇、血管發炎、血栓形成、及抗氧化相關,相當適合做為開發心血管保健之用途,以達到降低動脈管壁硬度、改善內皮細胞活性之目標,進而維持循環系統之康健。

    心血管疾病是一種多成因的複雜疾病,成因複雜而無法單一面向的治療或預防來達成有效的管理。現行僅用於抗高血壓、降三酸甘油脂降血膽固醇、血糖之藥物,對於血管發炎、硬化等病惡化並無法進行有效管理與控制,本團隊透過回顧自西元1986年迄今之文獻,探討乳胜肽廣泛應用於心血管疾病預防與調理用途之可能性

 

三、 活性乳胜肽之生物活性

    乳胜肽可同時影響多種心血管疾病相關之風險因子,如血壓、血栓、發炎、與脂質代謝,提供一個整體改善心血管系統之可能。目前已知多種經人體消化道、酵素水解、微生物發酵產生之乳胜肽,透過蛋白酶水解從乳蛋白中被釋放出來。經科學研究進一步驗證這些胜肽在抗高血壓、胰島素分泌調解與血糖控制、抗血栓、抗發炎、調節血中脂質濃度、免疫調節、抗發炎等之功能(1、圖2),以下分別簡述之。

3.1 抗高血壓

高血壓是心血管患者中最容易檢測並進行控制之風險當前藥物治療,高血壓患者血壓控制常使用血管收縮素轉化酶抑制劑(ACE inhibitor)。血管收縮素轉化酶將血管收縮素-I轉化成血管收縮素-II,或抑制可使血管舒張之緩胜肽(Bradykinin)活性而造成血壓升高。雖然目前化學合成ACE inhibitor藥物可有效降低血壓,但仍具有低血壓、乾咳、腎功能損傷等副作用。除了藥物之外,由牛奶、魚、植物等來源所製成之胜肽具有抑制ACE活性之效果其中,許多來自酪蛋白與乳清蛋白的胜肽序列均被報導具有ACE抑制劑活性。舉例而言,牛乳蛋白經發酵產生Val-Pro-ProIle-Pro-Pro三胜肽,透過自發性高血壓大鼠的活性測試與人體臨床試驗顯示此三胜肽具有良好調節血壓效果。更重要的是,由於抗高血壓胜肽在血壓正常的個體內不會造成血壓過度降低,可避免目前ACE抑制劑藥物所帶來血壓過低之風險。除了抑制ACE之活性外,乳胜肽另可透過增加血清中前列腺素、一氧化氮、一氧化碳等促進血管舒張成分產生,進而達到血壓下降之目的。表一整理出許多具有抗高血壓活性之乳胜肽,但這些透過酵素水解或微生物發酵產生的乳胜肽在人體中是否會被消化道進一步水解而影響其活性,仍需更多動物試驗或人體臨床研究證實

3.2 抗血栓

動脈粥狀硬化過程中,血小板活化與聚集會使得血管內的血栓形成,進而造成血流受阻並引發心肌梗塞、中風等併發症,造成對生命之威脅。現行抗血栓藥物使用中主要係利用藥物抑制血小板功能並促進纖維溶解。諸多乳蛋白κ-酪蛋白水解產生的胜肽顯示具有抑制血小板聚集之活性以達到抗血栓之目的。其中κ-酪蛋白經水解產生的KDQDKTAQVTSTEVQVTSTEV三種小胜肽在體外試驗中,顯現有效抑制血小板聚集及血栓形成之功效。此外,乳鐵蛋白水解產生之KRDS胜肽與已知抗血小板凝集胜肽RGDS序列相似,且兩種胜肽經分析發現可抑制血小板血清素的釋放,避免血栓形成,但兩者的作用機轉不盡相同。上述兩種蛋白所衍生之活性胜肽不僅具有抗血栓之功能,同時不具細胞毒性。相較於目前抗血栓藥物有出血等嚴重副作用,抗血栓活性卻無藥物副作用之乳胜肽素材相當適合開發為功能性食品,提供具血栓高風險之消費者。

3.3 抗氧化

體內氧化壓力是另外一種引起血管發炎、動脈硬化,最終導致心血管疾病的主要因素。氧化壓力的產生主要係因產生過多活性氧化物質(Reactive oxygen species, ROS)或體內抗氧化機制低,進而使得細胞的DNARNA、蛋白質、脂質等物質被破壞,導致如動脈粥狀硬化等疾病產生然而,ROS含量並非越低越好,文獻指出低濃度ROS具有調節細胞訊息路徑,進而控制細胞蛋白磷酸化、離子通道開關、與基因轉錄等。一般傳統食物中抗氧化活性者主要為維生素C維生素E、類胡蘿蔔素等。有趣的是,近來體外實驗指出乳清蛋白與酪蛋白水解產生之胜肽如YFYPEL(產自乳清蛋白)造成超氧歧化物之降解此外,以Corolase酵素水解酪蛋白產生之胜肽亦被報導具有清除自由基之活性。其他文獻指出,有42種含有WYSLAMAASDI序列之活性胜肽顯現出最佳的抗氧化活性科學家目前臆測此序列展現之高度活性應與胜肽序列中的胺基酸種類有關,但仍需更多研究證實。

3.4 抗高血脂

高血脂高膽固醇患者是心血管疾病產生之高風險族群,特別容易產生動脈粥狀硬化。因此,利用降血脂與降膽固醇藥物進行血中脂質的控制是上述病患健康管理上相當重要的一環除了藥物之外,越來越多保健素材如大豆蛋白水解物亦被報導具有調節血中脂質之活性,此外,越來越多的研究指出乳清蛋白水解物之不同乳胜肽具有降低血中膽固醇之活性,其中以牛乳蛋白水解產生之IIAEK胜肽最為著名。ILAEK由牛乳中β-lactoglobulin蛋白水解釋放,經動物實驗發現其降血膽固醇活性與藥物β-sitosterol相仿。另一則研究則發現,具有降膽固醇活性胜肽lactostatin可透過調節ERK-MAPK訊息路徑來調控膽固醇分解; 另外,lactostatin可活化cholesterol 7-hydroxylase(CYP7A1)轉錄來促進膽固醇代謝分解,均可達到降低血中膽固醇之目的。

 

3.5 胰島素分泌與血糖控制

高血壓、高血脂、與高膽固醇患者若伴隨出現第二型糖尿病,將大幅增加其他心血管疾病之風險。第二型糖尿病主要係因身體細胞逐漸喪失對於胰島素之感受性,漸漸惡化為無法分泌胰島素來控制血糖,進而誘發血管發炎等。研究顯示乳蛋白或水解胜肽可調節胰島素分泌與血糖控制舉例而言,乳清蛋白及酪蛋白指出可以增加胰島素分泌,其中乳清蛋白之效果較酪蛋白為佳。以健康受試者測試的實驗中發現,每日攝取20-50公克的乳清蛋白與攝取乳清蛋白水解物效果相似。在第二型糖尿病患者試驗中,每日攝取18公克的乳清蛋白可以刺激胰島素分泌。動物試驗中則證實連續攝取乳清蛋白長達六周後,可以增加鼠體內對於胰島素之感受性,其功能可能來自於乳清蛋白經消化道水解產生之高濃度胺基酸,進而誘導胰臟β-細胞分泌胰島素。相較上述功能,目前有關乳胜肽作用於調節胰島素感受性血糖控制之研究較少,且作用機轉不明確

3.6 抗發炎與免疫調節

發炎反應可分為由傷口、感染造成的急性發炎與身體自發性產生之慢性發炎其中,長期慢性發炎將造成諸多慢性病如風濕性關節炎、動脈粥狀硬化,甚至癌症產生有關。雖然目前已清楚知循環系統發炎與心血管疾病之關聯,但非類固醇抗發炎藥物中僅阿斯匹靈被用於心血管疾病患者使用,同時無藥物可有效抑制動脈粥狀硬化中的發炎反應,除了功效不佳之外,藥物的嚴重副作用也是考量之一。由目前體外實驗可知,乳胜肽如VPP三胜肽、乳鐵蛋白與乳鐵蛋白素等可透過不同作用機轉達到抗發炎之功效。體外試驗發現VPP可降低白血球與血管內皮細胞之交互作用,進而減少發炎反應產生;Corolase水解酪蛋白產生之胜肽可以透過調節巨噬細胞來抑制發炎反應。乳鐵蛋白是一個廣泛的免疫調節蛋白,可抑制單核細胞內因LPS活化NF-κB所產生的促發炎細胞激素表現;此外,乳鐵蛋白可抑制大動脈內皮細胞ICAM-1及細胞激素表現,同時抑制牛動脈內的內皮細胞增生與移動,維持內皮細胞正常。另外,乳鐵蛋白可以避免單核球細胞成熟化,避免可刺激發炎反應的Th1細胞活化。而本團隊亦發現活性乳胜肽可透過抑制PPAR-γ 路徑來抑制NF-B訊息傳遞路徑,避免單核細胞黏著於血管內皮細胞,誘發後續發炎反應與斑塊形成。

利基於先前諸多體外實驗之成果,科學家進一步以動物試驗分析乳胜肽在生理發炎反應調節之可能性。首先,VPPIPP之三胜肽被證實可用於改善腸炎或動脈粥狀硬化,主要係透過調控發炎相關細胞激素與低密度脂蛋白氧化相關基因表現;乳清蛋白與酪蛋白水解物分別可以改善NC/Nga小鼠的皮膚炎與大鼠的關節炎症狀。本團隊近來則證實乳發酵胜肽可透過PPAR-γ抑制NF-κB,進而調節人類血管內皮細胞之發炎反應,並且避免單核細胞附著於內皮細胞引發動脈硬化。

3.7 免疫調節

除了抗發炎外,許多乳胜肽亦被報導對於不同免疫細胞有其調節活性。舉例而言:1.多種乳蛋白如α-β-κ-酪蛋白、乳清蛋白、與酪蛋白被證實可調控淋巴細胞增生。2.β-酪蛋白經乳酸菌發酵水解後產生之胜肽可調節單核球與Th1細胞活性。3.化學合成與γ-酪蛋白-片段、β-酪啡肽-7β-酪啡肽-10胺基酸序列相同之胜肽,透過實驗證實可促進免疫細胞增生,其中更以Tyr-GlyTyr-Gly-Gly片段效果尤佳。有趣的是,低劑量β-酪啡肽-7β-酪啡肽-10胜肽呈現抑制免疫細胞增生之活性,但高劑量胜肽則可促進細胞分裂。4.乳鐵蛋白與乳鐵蛋白素透過調控顆粒細胞形成、殺手細胞活化與抗體分泌來調節免疫。除此之外,部分具有ACE抑制活性之胜肽也被研究證實可以提升Bradykinin活性來刺激巨噬細胞、促進淋巴細胞移動與淋巴因子分泌等調節免疫。綜合上述,許多不同的乳胜肽都具有顯著免疫調節功能,顯示乳蛋白與衍生胜肽在調節免疫與抑制發炎方面具有相當高應用潛力。

 

四、乳胜肽改善動脈硬化之機制

    目前已有數種乳胜肽被指出具有應用於動脈粥狀硬化管理之潛力,但對於乳胜肽於改善動脈硬化之作用機轉則仍缺乏明確之機轉說明,若可進一步釐清不同乳胜肽在改善動脈硬化作用上之分子作用機轉,將可裨益心血管保健素材之開發。動脈硬化是一種緩慢形成的過程,過程中可發現管壁上會形成脂質、血小板與免疫細胞聚集產生斑塊,進而造成心肌梗塞、中風等危險併發症。在動脈粥狀硬化過程中,血管內皮細胞的發炎反應是一個最重要的風險因子,它與高血壓、肥胖、高血脂、糖尿病等風險因子息息相關,並在交互作用下造成內皮細胞發炎與受損

    動脈粥狀硬化發生初期的主要特徵是單核細胞聚集於內皮細胞上,造成細小傷口而使聚集的單核細胞移動至內膜層下方,這個過程可以發現內皮細胞會異常增加細胞黏著蛋白(VCAM-1ICAM-1E-selectin)與細胞激素(IL-8MCP-1)表現。除了細胞層次的變化外,許多參與在動脈粥狀硬化過程的訊息傳遞路徑如PPAR-γJNKERK、與STAT3等陸續被加以研究。其PPAR-γ在調控動脈粥狀硬化發生初期扮演重要角色,PPAR-γ的活化可抑制具有促進發炎反應活性的NF-κB訊息傳遞路徑。本團隊在研究乳胜肽如何達到抗發炎與抗動脈硬化活性的歷程中,發現酪蛋白鈉的發酵水解物可透過活化PPAR-γ來抑制NF-κB活性。在分子調控上,我們發現水解物可以抑制原先被TNF-α活化的促發炎因子表現,如內皮細胞表現之細胞附著蛋白(VCAM-1ICAM-1E-Sel)與趨化因子(IL-8MCP-1),上述水解物的功能可完全被PPAR-γ抑制劑(GW9662)破壞,顯示乳發酵水解物主要透過PPAR-γ活化達到控制下游分子機轉之目的。本團隊進一步分離水解物的小胜肽進行分析,與其他研究團研究相同的是,均發現發酵產物中可活化PPAR-γNF-κB的是小分子活性胜肽部分(分子量小於5kDa)。但由於酪蛋白鈉水解物中所含胜肽種類複雜,目前尚不能排除是否有其他訊息傳遞路徑參與動脈硬化初期。此外,本團隊亦發現乳蛋白水解物(尤其是酪蛋白水解物)可透過阻斷單核細胞上的受體 TLR-4LPS之結合,使得TLP-4無法活化下游JNKNK-κB訊息路徑進而抑制促發炎因子與細胞黏著因子表現,避免單核球聚集於內皮細胞。

綜上所述,活性乳胜肽是一種非常適合作為對抗動脈粥狀硬化形成或惡化之保健原料,舉例而言,單核細胞在血管內皮細胞上之附著與移動是動脈硬化初期相當重要的步驟,未來我們可以透過大量篩選出可阻斷此一步驟的特殊活性胜肽,進一步開發適當之保健食品

四、結論

目前已經有越來越多的乳胜肽展現多元的生物活性,藉由這些生物活性可以開發為保健食品並為心血管疾病的管理上帶來新的改變。在心血管疾病患者中,動脈粥狀硬化所伴隨的血栓形成帶來嚴重的併發症與死亡。雖然目前動脈粥狀硬化的確切成因仍需更多研究釐清,但現有證據顯示遺傳與環境因子(:高脂飲食、抽菸、肥胖等)的交互作用與硬化發生息息相關。雖然目前透過藥物降低血脂或膽固醇可以有效維持血中三酸甘油脂與膽固醇,但這些藥物對於避免動脈硬化造成血栓之效果不佳,顯示如調整血管品質才是最佳的選擇。乳胜肽具有抑制發炎、抗高血壓、抑制膽固醇形成、清除自由基等多元功能,同時這類素材的副作用遠少於現行藥物,更適合作為心血管疾病患者調理所用

目前有數種乳胜肽產品於保健市場上銷售,且酪蛋白衍生胜肽已經作為保健素材並可能成為藥物使用但仍有部分問題需要克服:1.許多乳胜肽活性係透過體外試驗證實,無法確認食用後經人體消化道二次水解後,是否會仍保留其生物活性。2.雖然乳胜肽是一種非常安全並且適合長期食用的天然物素材,但過去科學家較少著眼於其安全性評估,大量市場化前仍須排除高劑量、長時間服用之潛在風險。3.乳胜肽素材在開發為保健食品時,需要進一步了解其生物利用性、藥物動力學、及食用劑量與頻率之決定未來我們仍需投入更多研究證實其安全性與作用機轉,提供真正可為消費者帶來健康促進之效的產品。