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開菲爾Kefir(芯蕊康)發酵乳在慢性心血管疾病與代謝疾病之作用機轉探討

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【摘要】:
開菲爾Kefir(芯蕊康)發酵乳在慢性心血管疾病與代謝疾病之作用機轉探討MechanismsofActionofKefirinChronicCardiovascularandMetabolicDiseaseFabioSPimenta,?MariaLuaces-Regueira,AlyneMMTon,BiancaPCampagnaro,ManuelCampos-Toimil,?ThiagoMCPer

開菲爾Kefir(芯蕊康)發酵乳在慢性心血管疾病與代謝疾病之作用機轉探討

Mechanisms of Action of Kefir in Chronic Cardiovascular and Metabolic Disease

Fabio S Pimenta, Maria Luaces-Regueira, Alyne MM Ton, Bianca P Campagnaro, Manuel Campos-Toimil, Thiago MC Pereira, Elisardo C Vasquez

 

一、摘要

    腸道菌叢透過腸道中微生物與宿主(人體)間複雜的交互作用影響著身體許多器官,腸道菌叢的擾亂與失衡更與許多慢性疾病發生息息相關。引此,透過益生菌或代謝產物來維持健康腸道機能與菌叢恆定,有機會可以預防或減緩心血管於代謝性疾病。開菲爾發酵乳是一種富含多種益生菌與豐富代謝產物的飲品,本文係探討食用該飲品對人體心血管健康維持所帶來之益處,尤其針對高血壓、血管內皮細胞失能、高血脂、與糖尿病患者之心血管照護。過去近百年對開菲爾發酵乳之健康促進功能探討,主要著重於益生菌與腸道健康,近來許多科學家轉而聚焦於心血管健康促進之生物活性探討並陸續發現的生物活性,如維持血管內皮細胞更新、改善迷走神經與交感神經平衡、清除血液中自由基、抑制血管收縮素轉化酵素、抑制血管發炎、改善腸道菌叢等。過去的研究提供了我們對於開菲爾發酵乳的認識,並鼓勵後進可以投入更多心力在研究開菲爾發酵乳如何影響心血管系統,帶來健康促進之效

 

二、背景

    近年來,心血管與代謝性疾病在已開發與開發中國家之罹患率逐年攀升,對全球人類健康與生活品質戕害日漸加劇,若無法針對現有治療方法進行有效改善或提供更佳之保健選擇,此類疾病將對於全球人口死因之影響將日趨嚴重。近年來,科學界發現腸道菌叢會與人體產生交互作用,腸道菌叢的巨變可能會進一步造成全身性的病變,如心血管與代謝性疾病。在這些患者的健康管理上,利用攝取益生菌或其代謝產物來改善腸道菌叢,進一步調節代謝性疾病之方法已經開始獲得科學家與產業界的重視。

    腸道菌叢泛指腸道中非病原微生物,可以與腸道細胞形成共生之細菌。這些益菌可以與腸道細胞共同形成對於外來病原菌的障蔽,避免病原菌感染並殺死這些細菌,同時部分人體的營養素也來自腸道菌叢的代謝產物。此外,這些腸道菌叢可以進一步影響身體遠端器官,舉例而言,菌叢細菌透過內分泌與循環系統的影響來調節大腦與自主神經系統。圖一顯示破壞腸道菌叢恆定的因素相當複雜,包含腸道的急性與慢性感染、抗生素使用、系統性疾病、老化、飲食、生活習慣等。因此,本文回顧科學實驗與臨床試驗進一步探討此機能型食品對於心血管系統、內皮細胞機能、動脈高血壓與高血脂、胰島素拮抗作用等心血管疾病之影響

三、開菲爾發酵乳與機能性食品

    機能性食品的定義是指透過長期食用該產品,除了基本營養成分外,可以透過當中活性成分為人體帶來健康促進效果,這是一般食物所缺乏的。隨著世界對於機能性食品的迫切需求,越來越多科學家與公司投入產品或素材的研究與開發,許多機能性食品紛紛問世,因此我們也相當好奇當中有哪些機能性食品可以改變或改善腸道菌叢,進而影響人體健康。人類最早對於細菌的認知是一種會導致疾病的微生物,但隨著科技進步,我們逐漸了解細菌種類繁多,更有好、壞之分。上個世紀初,蘇聯籍諾貝爾生理獎得主Elie Metchnikoff博士率先出食用乳酸菌可為人體健康帶來好處之理論! 一百多年過去,開菲爾發酵乳不僅沒有被歷史潮流淹沒,更成為超級食物之一。許多研究都指出開菲爾發酵乳可以改善腸道菌叢,改善免疫系統與身體器官之機能。

    益生菌與合生原(益生菌與益菌生混合物)做為改善腸道菌相平衡的膳食補充品已行之有年。越來越多的研究探討益生菌在腸道中如何改善人體健康,如產生抑菌物質、佔據腸道上皮細胞表面使病原菌無法附著、產生營養素、免疫調節、抑制病原菌產生毒素等。而在目前使用益生菌產品的同時,更會添加益菌生(:難消化的多寡糖)作為益生菌的食物,促進益生菌在腸道定殖。因此,現在機能性產品多為同時含有益生菌與益菌生的合生原,可以達到最大效益。

    相較於現在的益生菌產品,發酵乳產品這個健康促進飲品已經在人類社會存在數百年甚至上千年之久。數百年前,開菲爾發酵乳首度出現於北高加索山區,並且代代相傳甚至流傳至世界各地。隨著發酵菌元-開菲爾粒流傳至世界各地,已經有越來越多國家的民眾會在家庭自行以開菲爾粒進行發酵乳製作。開菲爾粒是由多種乳酸菌、酵母菌、醋酸菌所組成的共生菌相,各地流傳的開菲爾粒在菌相組成與發酵乳功能上可能存在著差異,本團隊使用之開菲爾粒鑑定出之乳酸菌與酵母菌已知具有避免腸炎之效。

四、開菲爾發酵乳於心血管保健之新觀念

    由於開菲爾發酵乳在過去數百年來的流傳使用與近百年來的科學研究,其健康促進功能已經紛紛為大眾所接受,更被歐美國家列為健康促進的超級食物之一。各國科學團隊也紛紛聚焦開菲爾發酵乳的各種研究,希望透過科學方法揭露蘊藏其中的生物活性,期盼能將這個發酵乳應用在更多保健功能如心血管保健之用途

4.1 開菲爾發酵乳血壓調節功效

    有科學家利用自發性高血壓大鼠模式驗證開菲爾發酵乳之抗高血壓活性,其抗高血壓活性主要來自發酵乳中的乳酸菌或代謝產物。本團隊研究也顯示長期食用開菲爾發酵乳除了可以降低自發性高血壓大鼠(Spontaneous Hypertensive Rat, SHR)過高的血壓之外,也可以改善心跳過速、與左心室肥大的問題。一方面,餵食開菲爾發酵乳可降低血清中過高自由基(Reactive oxygen species, ROS),降低血管中之氧化壓力以避免心血管系統異常如:血管發炎、血壓升高、內皮細胞損、動脈平滑肌纖維化等。另一方面,開菲爾發酵乳中的代謝產物可以透過促進迷走神經感受性與抑制血管收縮素轉化酵素活性,進而達到調血壓之功效。此外,其他團隊研究亦發現開菲爾發酵乳中的不同乳酸菌與其代謝性產物亦有降低血壓之活性。

4.2開菲爾發酵乳透過自主神經調節改善心血管功能

造成SHR大鼠血壓升高成因頗多,其中包含自主神經失調。首先,交感神經的活躍與副交感神經(迷走神經)去活化會造成血壓升高,透過餵食開菲爾發酵乳60天後,可以達到自主神經再平衡,進而調降過高的血壓

    此外,SHR大鼠體內的心血管疾病與代謝性疾病亦會造成壓力感受性反射異常,但若以開菲爾發酵乳餵食60天後,由動脈血壓與心跳觀察可以察覺開菲爾發酵乳改善壓力感受性反射之異常,主要係透過調整交感與副交感神經之活性。但目前仍需要進一步分析,了解發酵乳中活菌與代謝產物在改善自主神經失調與高血壓中所扮演的角色。部分證據顯示,上述功能可能是透過改善體內分泌如GABA血清素、或兒茶酚胺達到,但上述說法仍需更多實驗佐證。因此我們推論迷走神經功能的恢復與血壓調節,可能是透過開菲爾發酵乳改善SHR大鼠腸道菌叢生態,進而改變內分泌與腦腸軸作用。

4.3開菲爾發酵乳改善內皮細胞受損

血管中健康的內皮細胞是決定血管收縮與舒張平衡之重要因子,在心血管疾病與代謝性疾病患者體內,內皮細胞更新異常會造成血管收縮與舒張調節失衡,進而誘發動脈硬化與高血壓。在人體中,氧化壓力是使血管內皮細胞受損常見因素,因為氧化壓力會破壞內皮細胞對一氧化氮的利用,進而影響其功能。我們希望透過藥物或機能性食品的使用來降低血中的氧化壓力,進而維護內皮細胞的狀態與功能在生理上,我們可以透過分析個體對一氧化氮相關機制的反應來判斷血管內皮是否有受損:主要觀察血管對血管擴張劑-乙醯膽鹼誘導舒張反應是否有受損,或對α-1血管收縮促進劑的反應有加劇之情況。

SHR大鼠,長期食用開菲爾發酵乳可改善血管內皮細胞的損傷,同時改善主動脈竇在乙醯膽鹼誘導下的舒張反應。此外,開菲爾發酵乳可以減少血中自由基如?O2-ONOO- H2O2 生成,增加血管內皮細胞對一氧化氮的利用率,進而改善血管內皮細胞的損傷與功能。由於開菲爾發酵乳可增加內皮細胞對一氧化氮利用率與並且減少自由基產生,相當適合作為抗氧化營養保健輔助品。文獻進一步發現,開菲爾發酵乳可透過抑制TLR-4(Toll-like receptor-4)誘導產生的自由基與NADPH,減少身體的氧化壓力,進一步強化開菲爾發酵乳的抗氧化活性。

    除了氧化壓力外,本團隊研究證實血管內皮細胞損傷與血管生理功能缺陷產生的關係。透過掃描式電子顯微鏡分析發現,開菲爾發酵乳可以使SHR大暑血管內皮層損傷獲得良好的修復。該結果顯示,開菲爾發酵乳除了抗氧化活性之外,它尚有吸引血管內皮前趨細胞投入內皮細胞修復之功能,對於其心血管保健功效亦有相當貢獻。

    雖然已經有文獻指出氧化壓力對內皮細胞損傷之影響,但是其中的分子作用機轉仍是相當不清楚的。除了益生菌與人體的影響外,餵食開菲爾發酵乳也可能增加抗氧化酵素的合成或其他可清除自由基的成分,或透過ACE抑制血管收縮轉化酵素生成,避免有氧化壓力之促進。顯示開菲爾發酵乳是透過多面向、多元機轉來達到維持或改善內皮細胞機能之效果。

4.4 開菲爾發酵乳抗發炎抗動脈粥狀硬化功能

    動脈粥狀硬化的嚴重併發症如中風、心肌梗塞等是造成全球心血管疾病患者死亡的主因,因此開發可用預防或改善動脈粥狀硬化之藥物或機能性食品是當前心血管醫藥保健領域的重要議題。文獻指出,開菲爾發酵乳中活菌與代謝產物具有降低血中膽固醇與免疫調節之生物活性,避免動脈粥狀硬化產生與惡化。目前可能的作用機轉有二: 1.抑制MHG-CoA還原酶活性以抑制膽固醇合成; 2.促進膽鹽水解酶活性與膽酸排除,減少膽固醇生成,但此說法仍更多證據加以證實。除此之外,在高膽固醇小鼠模式中發現,開菲爾發酵乳中的代謝產物可以促進高密度脂蛋白(HDL)增加、低密度脂蛋白(LDL)減少、抑制發炎與免疫調節。

    在抗發炎與免疫調節部分,不論是細胞試驗或動物活體試驗都顯示開菲爾發酵乳可以顯著降低血清中促發炎因子如TNF-αINF-γ等表現量。此外,部分研究顯示開菲爾發酵乳活化Th2細胞來抑制Th1細胞,最終達到抑制發炎反應之效果。近年來,研究發現開菲爾發酵乳中非活菌的成分可在不改變血膽固醇情況下,抑制血管內皮脂質沉積與動脈硬化,綜上所述,開菲爾發酵乳具有調節血清中膽固醇合成並抑制血管中發炎反應發生,進而抑制粥狀動脈硬化發生與惡化。本團隊研究顯示,長期以開菲爾發酵乳中非活菌成分處理後,可以調節發炎抗發炎細胞激素之表現,在高膽固醇情況下避免血管內皮之脂質堆積。顯示開菲爾發酵乳除了抗高膽固醇的功效外,更可透過免疫系統之調節與抑制發炎反應,避免動脈粥狀硬化。

4.5 開菲爾發酵乳於調整代謝症候群功能-胰島素抗性

    全球各地民眾的代謝證群罹患率因遺傳、地區、飲食習管等因素有相當大的落差,約為10%~84%代謝症候群是由一連串生理與生化反應失常所造成之疾病,包含胰島素抗性、高血脂、高血壓、肥胖、肝纖維化、內皮細胞失常、慢性發炎等。代謝症候群使得心血管疾病罹患風險增加2倍、第二型糖尿病罹患風險增加5倍、死亡風險增加1.5其中,肥胖與胰島素抗性更是造成第二型糖尿病與心血管疾病的主要風險因子。

    透過改變現在的生活飲食習慣與醫藥控制,在控制與改善部分成效甚微,顯示我們仍需更多有效的方法與產品。過去十年來,科學家發現健康的腸胃菌叢有助於對肥胖與胰島素抗性之控制舉例而言:將收集自健康受試者的腸道菌叢移植至具有胰島素抗性患者腸道中,可有效改善其代謝情況,顯示腸道菌叢調整可以改善代謝症候群症狀。從生理上來解釋上述情況,主要係因腸道菌叢可以調節人類腸道碳水化合物與脂質代謝、肝醣代謝、與脂肪儲存等,進而達到改善肥胖之功能。舉例而言,有科學家利用脂肪肝動物模式分析,證實食用開菲爾發酵乳可以降低脂質合成與增加脂肪酸氧化,進而改善代謝症侯群患者中常見的肝臟脂肪病變。因此,開菲爾是目前顯著劇也改善代謝症候群症狀之發酵乳類別。

    此外,開菲爾發酵乳可能透過其代謝產物活化PI 3-kinase與下游胰島素訊息傳遞路徑( Insulin signaling pathway),增加肌肉細胞對於葡萄糖之利用率。目前不同團隊分別以動物實驗驗證開菲爾發酵乳應用於降低第一型糖尿病與第二型糖尿病動物模式之血糖,同時也發現開菲爾發酵乳可以改善促發炎/抗發炎因子之平衡,顯示開菲爾發酵乳在改善代謝症候群症狀之應用潛力。

 

、結論:

    目前研究顯示,腸道菌叢與心血管疾病之間有著非常緊密之關聯,透過開菲爾發酵乳中的益生菌與其他代謝衍生物(如胜肽、有機酸、多醣體等),可調節身體機能如中樞神經系統、免疫系統、代謝路徑、與循環系統等,進而避免動脈粥狀硬化與心血管疾病之產生。在本回顧文獻中,我們分析了開菲爾發酵乳如何透過腸道菌叢或代謝產物調節,進而影響心血管與代謝性疾病,包含自主神經系統調節、心血管功能改善、降血脂、改善胰島素抗性等,並找出可能的作用機轉。開菲爾發酵乳有著悠久的食用歷史,並有越來越多科學文獻揭露動脈粥狀硬化預防與代謝症候群改善之活性,是相當適合廣泛應用之標的。未來我們仍需要更多研究去揭露隱藏在開菲爾發酵乳中的應用潛能,以期提供國人最佳的健康促進產物